Actos - ( pioglitazone cloridrato) compresse , actos

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ACTOS & reg; (Cloridrato di pioglitazone) Compresse ATTENZIONE: Insufficienza cardiaca congestizia I tiazolidinedioni, tra Actos, causare o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti (vedere AVVERTENZE). Dopo l'inizio di Actos, e dopo aumenti della dose, osservare attentamente i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (tra cui eccessiva, rapido aumento di peso, dispnea e / o edema). Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere gestito secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere considerata l'interruzione o riduzione della dose di Actos. ACTOS non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Avvio di ACTOS nei pazienti con insufficienza cardiaca stabilito classe NYHA III o IV è controindicato (vedi controindicazioni ed avvertenze). DESCRIZIONE ACTOS (pioglitazone cloridrato) è un agente antidiabetico orale che agisce principalmente diminuendo la resistenza all'insulina. ACTOS è usato nel trattamento di diabete di tipo 2 (noto anche come non insulino-dipendente diabete mellito [NIDDM] o diabete dell'adulto). Studi farmacologici indicano che ACTOS migliora la sensibilità all'insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo e inibisce la gluconeogenesi epatica. ACTOS migliora il controllo glicemico, riducendo i livelli circolanti di insulina. Pioglitazone [(& plusmn;) - 5 - [[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etossi] fenil] metil] -2,4-] tiazolidinedione monocloridrato appartiene ad una differente classe chimica ed ha un'azione farmacologica diversa azione rispetto alle sulfoniluree, metformina, o gli inibitori α-glucosidasi. La molecola contiene un carbonio asimmetrico, e il composto viene sintetizzato e usato come miscela racemica. I due enantiomeri di pioglitazone interconvertono in vivo. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula di struttura è come indicato: Pioglitazone cloridrato è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di C 19 H 20 N 2 O 3 S • HCl e un peso molecolare di 392.90 daltons. È solubile in N, N-dimetilformammide, scarsamente solubile in etanolo anidro, scarsamente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubili in etere. ACTOS è disponibile in compresse per la somministrazione orale contenente 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come la base) formulato con i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato NF, idrossipropilcellulosa NF, carbossimetilcellulosa calcio NF, e magnesio stearato NF. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione ACTOS è un agente antidiabetico tiazolidinedione che dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo di azione. ACTOS riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento di smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuita produzione di glucosio epatico. A differenza di sulfoniluree, pioglitazone non è un secretagogo insulina. Pioglitazone è un agonista potente per la perossisomi recettore-gamma proliferator-activated (PPAR). recettori PPAR si trovano nei tessuti importanti per l'azione dell'insulina, come tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. L'attivazione dei recettori nucleari PPAR modula la trascrizione di una serie di insulina reattivo geni coinvolti nel controllo del metabolismo glucidico e lipidico. In modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l'iperglicemia, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia e caratteristici di stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. I cambiamenti metabolici prodotti dalla pioglitazone si traducono in una maggiore capacità di risposta dei tessuti insulino-dipendenti e sono stati osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza. Poiché pioglitazone migliora gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non abbassa glicemia nei modelli animali privi di insulina endogena. Farmacocinetica and Drug Metabolism Le concentrazioni sieriche di pioglitazone totale (pioglitazone più metaboliti attivi) rimangono elevati 24 ore dopo la somministrazione una volta al giorno. concentrazioni sieriche allo steady-state sia di pioglitazone e pioglitazone totale sono raggiunti entro 7 giorni. Allo stato stazionario, due dei metaboliti farmacologicamente attive di pioglitazone, metaboliti III (M-III) e IV (M-IV), raggiungere concentrazioni sieriche pari o superiori a pioglitazone. In entrambi volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30% al 50% delle concentrazioni totali di picco pioglitazone siero e 20% al 25% della superficie totale sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC). Massima concentrazione sierica (Cmax), AUC, e le concentrazioni sieriche di valle (C min) sia per pioglitazone e l'aumento pioglitazone totale proporzionalmente alla dose di 15 mg e 30 mg al giorno. C'è una leggermente meno che proporzionale aumento per pioglitazone e pioglitazone totale alla dose di 60 mg al giorno. Assorbimento. In seguito a somministrazione orale, a digiuno, pioglitazone è prima misurabile nel siero entro 30 minuti, con picchi di concentrazione osservati entro 2 ore. Il cibo ritarda leggermente raggiungendo la concentrazione sierica di 3 o 4 ore, ma non modifica il grado di assorbimento. Distribuzione. Il volume medio apparente di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione in dose singola è 0.63 & plusmn; 0,41 (medio & plusmn; SD) L / kg di peso corporeo. Pioglitazone è ampiamente legato alle proteine ​​(& gt; 99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Pioglitazone si lega anche ad altre proteine ​​del siero, ma con minore affinità. Metaboliti M-III e M-IV inoltre si legano ampiamente (& gt; 98%) all'albumina sierica. Metabolismo. Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e l'ossidazione; metaboliti anche in parte convertiti in glicuronidi o coniugati solfati. Metaboliti M-II e M-IV (derivati ​​idrossi di pioglitazone) e M-III (cheto derivato di pioglitazone) sono farmacologicamente attivo in modelli animali di diabete di tipo 2. In aggiunta a pioglitazone, M-III e M-IV sono le principali specie di droga trovati nel siero umano seguenti somministrazioni multiple. Allo stato stazionario, sia in volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30% al 50% delle concentrazioni totali sierica e il 20% al 25% del totale AUC. Dati in vitro dimostrano che più isoforme CYP sono coinvolti nel metabolismo di pioglitazone. Le isoforme del citocromo P450 coinvolti sono CYP2C8 e, in misura minore, del CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatica. Studi in vivo di pioglitazone in combinazione con inibitori sono stati condotti e substrati P450 (vedi interazioni farmacologiche). Urinario 6 & szlig; rapporti - hydroxycortisol / cortisolo misurati nei pazienti trattati con Actos hanno dimostrato che pioglitazone non è un forte induttore del CYP3A4 enzima. L'escrezione ed eliminazione. In seguito a somministrazione orale, circa il 15% al ​​30% della dose di pioglitazone viene recuperato nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile, e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale è escreto nella bile sia invariato o come metaboliti ed eliminato con le feci. La media emivita sierica di pioglitazone e pioglitazone totale varia da 3 a 7 ore e 16 a 24 ore, rispettivamente. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolato per essere da 5 a 7 l / h. Popolazioni speciali Insufficienza renale. L'eliminazione emivita sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariato nei pazienti con (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) da moderata a grave (clearance della creatinina & lt; 30 mL / min) insufficienza renale rispetto a soggetti normali. Si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Insufficienza epatica. Rispetto ai controlli normali, i soggetti con insufficienza epatica (Child-Pugh di grado B / C) hanno una riduzione di circa il 45% in pioglitazone e pioglitazone totale concentrazioni medie di picco ma nessun cambiamento nei valori medi di AUC. La terapia ACTOS non deve essere iniziata se il paziente manifesta evidenza clinica di malattia epatica attiva o livelli di transaminasi sieriche (ALT) supera di 2,5 volte il limite superiore della norma (vedi PRECAUZIONI. effetti epatici). Anziani. In soggetti anziani sani, le concentrazioni sieriche di picco di pioglitazone e pioglitazone totale non sono significativamente diversi, ma i valori di AUC sono leggermente superiori e valori emivita leggermente più lungo rispetto a soggetti più giovani. Questi cambiamenti non erano di una grandezza che sarebbe considerato clinicamente rilevante. Pediatria. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili. Genere. La media C max e valori di AUC sono aumentati del 20% al 60% nelle femmine. In monoterapia e in combinazione con sulfonilurea, metformina, o insulina, ACTOS migliorato il controllo glicemico in entrambi i maschi e femmine. In studi clinici controllati, l'emoglobina A1c (HbA1c) diminuisce rispetto al basale erano generalmente maggiore per le femmine che per i maschi (media significa differenza di HbA1c 0,5%). Dal momento che la terapia deve essere individualizzata per ogni paziente per raggiungere il controllo glicemico, un aggiustamento della dose è raccomandata sulla base di solo sesso. Razza. I dati di farmacocinetica tra i vari gruppi etnici non sono disponibili. Interazioni farmacologiche I seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con un co-somministrazione di ACTOS 45 mg una volta al giorno. Qui di seguito sono i risultati: Contraccettivi orali. La co-somministrazione di ACTOS (45 mg una volta al giorno) e un contraccettivo orale (1 mg noretindrone più 0,035 mg etinilestradiolo una volta al giorno) per 21 giorni, portato a 11% e il 11-14% di diminuzione dei etinilestradiolo AUC (0-24h) e C max rispettivamente. Non ci sono stati cambiamenti significativi nella noretindrone AUC (0-24h) e C max. In considerazione della variabilità della farmacocinetica di etinilestradiolo, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Fexofenadine HCl. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con 60 mg fexofenadina somministrato per via orale due volte al giorno ha comportato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica pioglitazone. ACTOS ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica fexofenadina. Glipizide. La somministrazione concomitante di ACTOS e 5 mg di glipizide somministrato per via orale una volta al giorno per 7 giorni non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di glipizide. Digossina. La co-somministrazione di ACTOS con 0,25 mg digossina somministrata per via orale una volta al giorno per 7 giorni non ha alterato la farmacocinetica allo steady-state di digossina. Warfarin. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con warfarin non ha alterato la farmacocinetica allo steady-state di warfarin. ACTOS non ha effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina quando somministrato a pazienti in terapia cronica con warfarin. Metformina. La co-somministrazione di una singola dose di metformina (1000 mg) e ACTOS dopo 7 giorni di ACTOS non ha alterato la farmacocinetica della singola dose di metformina. Midazolam. La somministrazione di ACTOS per 15 giorni, seguiti da una singola dose di 7,5 mg di sciroppo midazolam ha comportato una riduzione del 26% midazolam Cmax e dell'AUC. Ranitidina cloridrato. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con ranitidina somministrato per via orale due volte al giorno per 4 o 7 giorni ha provocato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica pioglitazone. ACTOS ha mostrato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica ranitidina. ER nifedipina. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con 30 mg di nifedipina ER somministrati per via orale una volta al giorno per 4 giorni a volontari maschi e femmine ha provocato almeno quadratico medio (90% CI) valori di nifedipina invariato di 0,83 (0,73-0,95) per la C max e 0,88 (0,80-0,96) per l'AUC. In considerazione della variabilità farmacocinetica di nifedipina, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Ketoconazolo. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con ketoconazolo 200 mg somministrato due volte al giorno ha provocato almeno quadratico medio (90% CI) valori per pioglitazone immodificato di 1.14 (1,06-1,23) per C max. 1.34 (1,26-1,41) per l'AUC e 1,87 (1,71-2,04) per C min. Atorvastatina calcio. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con atorvastatina calcio (Lipitor & reg;) 80 mg una volta al giorno ha provocato almeno quadratico medio (90% CI) valori per pioglitazone immodificato di 0,69 (,57-,85) per C max. 0,76 (0,65-0,88) per l'AUC e 0,96 (0,87-1,05) per C min. Per invariato atorvastatina la media dei minimi quadrati (90% CI) valori erano 0,77 (0,66-,90) per C max. 0,86 (0,78-0,94) per l'AUC e 0,92 (0,82-1,02) per C min. Teofillina. La co-somministrazione di ACTOS per 7 giorni con teofillina 400 mg due volte al giorno ha comportato alcun cambiamento nella farmacocinetica di entrambi i farmaci. Gemfibrozil. La somministrazione concomitante di gemfibrozil (per via orale di 600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, con pioglitazone (per via orale 30 mg) in 10 volontari sani, pre-trattati per 2 giorni prima con gemfibrozil (per via orale 600 mg due volte al giorno) hanno determinato l'esposizione pioglitazone (AUC 0-24) essendo 226% dell'esposizione pioglitazone in assenza di gemfibrozil (vedi PRECAUZIONI). 1 Rifampicina. La somministrazione concomitante di rifampicina (per via orale di 600 mg una volta al giorno), un induttore del CYP2C8 con pioglitazone (per via orale 30 mg) in 10 volontari sani, pre-trattati per 5 giorni prima con rifampicina (per via orale di 600 mg una volta al giorno) ha determinato una diminuzione della AUC di pioglitazone del 54% (vedi PRECAUZIONI). 2 Farmacodinamica e gli effetti clinici Studi clinici dimostrano che ACTOS migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti insulino-resistenti. ACTOS migliora la reattività cellulare all'insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente, migliora la sensibilità epatica all'insulina, e migliora disfunzionale omeostasi del glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'insulino-resistenza è diminuita prodotto da risultati ACTOS concentrazioni di glucosio plasmatico più bassi, più bassi livelli plasmatici di insulina, e più basse dei valori di HbA1c. Sulla base dei risultati di uno studio di estensione in aperto, il ipoglicemizzante effetti di ACTOS sembrano persistere per almeno un anno. In studi clinici controllati, ACTOS in combinazione con sulfonilurea, metformina, o insulina ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico. I pazienti con dislipidemie sono stati inclusi negli studi clinici con Actos. In generale, i pazienti trattati con Actos avevano diminuzioni medie di trigliceridi, incrementi medi di colesterolo HDL, e non consistenti variazioni medie nella LDL e colesterolo totale. In una di 26 settimane, controllato con placebo, studio dose-ranging, i livelli medi di trigliceridi sono diminuiti in 15 mg, 30 mg e 45 mg gruppi di dosaggio ACTOS a fronte di un aumento medio nel gruppo placebo. I livelli medi di HDL sono aumentati in misura maggiore nei pazienti trattati con Actos rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con Actos rispetto al placebo (Tabella 1). Tabella 1 I lipidi in un studio in monoterapia dose-ranging di 26 settimane controllato con placebo Actos 15 mg al giorno Negli altri due studi in monoterapia (24 settimane e 16 settimane) e in studi di terapia di combinazione con sulfonilurea (24 settimane e 16 settimane) e metformina (24 settimane e 16 settimane), i risultati sono stati generalmente in linea con i dati di cui sopra. In studi controllati con placebo, le corrette rispetto al placebo cambiamenti medi rispetto al basale è diminuito del 5% al ​​26% per i trigliceridi e un aumento del 6% al 13% per HDL nei pazienti trattati con Actos. Un modello simile di risultati è stato osservato in 24 settimane studi terapia combinata di ACTOS con sulfoniluree o metformina. In uno studio terapia di combinazione con insulina (16 settimane), il corretto per il placebo Variazione percentuale media rispetto al basale valori di trigliceridi nei pazienti trattati con Actos è stato anche diminuito. Un cambiamento medio corretto per il placebo rispetto al basale del colesterolo LDL del 7% è stata osservata per il gruppo di dose di 15 mg. sono stati osservati risultati simili a quelli sopra citati per HDL e colesterolo totale. Un modello simile di risultati è stata osservata in uno studio di terapia di combinazione di 24 settimane con Actos con l'insulina. Studi clinici monoterapia Negli Stati Uniti tre studi randomizzati, in doppio cieco, sono stati condotti studi controllati con placebo con durate da 16 a 26 settimane per valutare l'uso di ACTOS come monoterapia nei pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi hanno esaminato ACTOS a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno in 865 pazienti. In una di 26 settimane, studio dose-ranging, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto 8 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg, 30 mg e 45 mg di ACTOS ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA 1c del glucosio e digiuno (FPG) all'endpoint rispetto al placebo (Figura 1. Tabella 2). La Figura 1 mostra l'andamento nel tempo delle variazioni FPG e HbA1c per l'intera popolazione di studio in questo studio di 26 settimane. Figura 1 variazione media dal basale per FPG e HbA1c in una di 26 settimane controllato con placebo di studio dose-ranging La tabella 2 mostra HbA1c e valori FPG per l'intera popolazione in studio. Tabella 2 glicemico parametri in una di 26 settimane controllato con placebo dose-ranging + Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento * p ≤ 0,050 vs placebo La popolazione dello studio ha incluso pazienti non precedentemente trattati con farmaco antidiabetico (na & IUML; ve; 31%) ed i pazienti che ricevevano farmaco antidiabetico, al momento dell'iscrizione studio (precedentemente trattati; 69%). I dati per il na & IUML, ve e sottogruppi di pazienti precedentemente trattati sono riportati nella tabella 3. Tutti i pazienti sono entrati in 8 settimane di washout / run-in periodo antecedente al trattamento in doppio cieco. Questo periodo di rodaggio è stato associato con pochi cambiamenti nei valori 1C e FPG HbA dallo screening alla linea di base per la na & IUML; ve pazienti; tuttavia, per il gruppo precedentemente trattati, washout dal precedente farmaco antidiabetico, ha provocato un peggioramento del controllo glicemico e aumenti di HbA1c e di glicemia a digiuno. Anche se la maggior parte dei pazienti nel gruppo precedentemente trattati hanno avuto una diminuzione rispetto al basale HbA1c e FPG con Actos, in molti casi, i valori non tornare ai livelli di screening per la fine dello studio. Il disegno dello studio non ha permesso la valutazione dei pazienti che sono passati direttamente a ACTOS da un altro antidiabetico. Tabella 3 glicemico parametri in una di 26 settimane controllato con placebo dose-ranging Actos 15 mg al giorno Actos 30 mg al giorno * Rettificato per basale e il centro in pool In una di 24 settimane, controllato con placebo, 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento ACTOS forzata di titolazione o di un gruppo di titolazione del placebo finto. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno. Dopo quattro settimane, la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altri quattro settimane, la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto dello studio (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento ACTOS, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con Actos, come descritto, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e glicemia a digiuno all'endpoint rispetto al placebo (Tabella 4). Tabella 4 glicemico Parametri in 24 settimane controllato con placebo forzato-titolazione di studio Actos 30 mg + volta al giorno ACTOS 45 mg + volta al giorno + Dose finale di titolazione forzata ++ Al netto della linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento * p ≤ 0,050 vs placebo Per i pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaco antidiabetico (24%), i valori medi allo screening sono stati del 10,1% per HbA1c e 238 mg / dl per FPG. Al basale, HbA1c media era di 10,2% e significa glicemia a digiuno era 243 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolati ad una dose finale di 30 mg e 45 mg ha portato ad una riduzione rispetto al basale HbA1c media del 2,3% e del 2,6% e la media della glicemia a digiuno di 63 mg / dL e 95 mg / dl, rispettivamente. Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaco antidiabetico (76%), questo farmaco è stato interrotto al momento dello screening. I valori medi allo screening sono stati del 9,4% per HbA1c e 216 mg / dl per FPG. Al basale, HbA1c media era del 10,7% e significa glicemia a digiuno era 290 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolati ad una dose finale di 30 mg e 45 mg ha portato ad una riduzione rispetto al basale HbA1c media del 1,3% e del 1,4% e significa glicemia a digiuno di 55 mg / dL e 60 mg / dL, rispettivamente. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non era tornato a livelli di screening per la fine dello studio. In uno studio di 16 settimane, 197 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di ACTOS o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di ACTOS ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e glicemia a digiuno all'endpoint rispetto al placebo (Tabella 5). Tabella 5 glicemico Parametri in uno studio di 16 settimane controllato con placebo Actos 30 mg al giorno + Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento * p ≤ 0,050 vs placebo Per i pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaco antidiabetico (40%), i valori medi allo screening sono stati 10,3% per HbA1c e 240 mg / dl per FPG. Al basale, HbA1c media era di 10,4% e significa glicemia a digiuno era 254 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha determinato una riduzione rispetto al basale HbA1c media del 1,0% e la media della glicemia a digiuno di 62 mg / dL. Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaco antidiabetico (60%), questo farmaco è stato interrotto al momento dello screening. I valori medi allo screening sono stati del 9,4% per HbA1c e 216 mg / dl per FPG. Al basale, HbA1c media era di 10,6% e significa glicemia a digiuno era 287 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha determinato una riduzione rispetto al basale HbA1c media del 1,3% e la media della glicemia a digiuno di 46 mg / dL. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non era tornato a livelli di screening per la fine dello studio. La terapia di combinazione Tre 16 settimane, randomizzato, in doppio cieco, gli studi clinici controllati con placebo e tre di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, gli studi clinici di dose-controllati sono stati condotti per valutare gli effetti di ACTOS sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 che non era adeguatamente controllata (HbA1c ≥ 8%) nonostante la terapia in corso con una sulfonilurea, metformina, o insulina. Precedente trattamento del diabete potrebbe essere stato in monoterapia o terapia di combinazione. ACTOS plus Studi sulfonilurea Due studi clinici sono stati condotti con ACTOS in combinazione con una sulfonilurea. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 in una sulfonilurea, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono state ritirate prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime sulfonilurea corrente. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di ACTOS alla sulfonilurea ha ridotto significativamente il 1c medio HbA dello 0,9% e 1,3% e significa FPG da 39 mg / dL e 58 mg / dl per i 15 mg e 30 mg dosi rispettivamente . Nel secondo studio, 702 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di ACTOS una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime sulfonilurea corrente. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 nello HbA1c sono stati 1,55% e del 1,67% per i 30 mg e 45 mg dosi, rispettivamente. riduzione media rispetto al basale FPG erano 51,5 mg / dL e 56,1 mg / dL. L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con sulfonilurea è stata osservata nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti stavano ricevendo bassa, media o alte dosi di sulfoniluree. ACTOS plus Studi Metformina Due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con metformina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con metformina, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono state ritirate prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime di metformina in corso. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di ACTOS alla metformina ha ridotto significativamente il 1c media HbA dello 0,8% e una diminuzione media glicemia a digiuno da 38 mg / dL. Nel secondo studio, 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di ACTOS una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime di metformina in corso. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 nello HbA1c sono stati 0,80% e il 1,01% per i 30 mg e 45 mg dosi, rispettivamente. riduzione media rispetto al basale FPG erano 38,2 mg / dL e 50,7 mg / dL. L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con metformina è stata osservata in pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti sono stati trattati con dosi inferiori o superiori di metformina. Studi ACTOS più insulina Due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con insulina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 insulino-, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono state ritirate prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 566 pazienti che hanno ricevuto una mediana di 60,5 unità al giorno di insulina sono stati randomizzati a ricevere o 15 mg o 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime di insulina. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di ACTOS all'insulina significativamente ridotto sia HbA1c dello 0,7% e 1,0% e FPG da 35 mg / dL e 49 mg / dl per la dose di 15 mg e 30 mg, rispettivamente. Nel secondo studio, 690 pazienti trattati con una media di 60,0 unità al giorno di insulina hanno ricevuto 30 mg o 45 mg di pioglitazone una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime insulinico corrente. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 nello HbA1c sono stati 1,17% e del 1,46% per i 30 mg e 45 mg dosi, rispettivamente. riduzione media rispetto al basale FPG erano 31.9 mg / dL e 45,8 mg / dL. miglioramento del controllo glicemico è stato accompagnato da una diminuzione medi rispetto al basale requisiti dose di insulina di 6,0% e 9,4% al giorno per la dose di 30 mg e 45 mg, rispettivamente. L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con insulina è stata osservata in pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti sono stati trattati con dosi più basse o più alte di insulina. INDICAZIONI E USO Actos è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. CONTROINDICAZIONI Avvio di ACTOS in pazienti affetti da Heart Association con sede a New York (NYHA) Classe III o insufficienza cardiaca IV è controindicato (vedere boxed warning). ACTOS è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a questo prodotto o uno qualsiasi dei suoi componenti. AVVERTENZE Insufficienza cardiaca e altri effetti cardiaci Actos, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione di liquidi se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. La ritenzione di liquidi può portare a o esacerbare l'insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere gestita secondo le norme vigenti di cura. Inoltre, la sospensione o riduzione della dose di ACTOS deve essere considerata (vedi boxed warning). I pazienti con classe NYHA III e IV stato cardiaco non sono stati studiati durante gli studi clinici pre-approvazione e ACTOS non è raccomandato in questi pazienti (vedere boxed warning e controindicazioni). In una di 16 settimane, Stati Uniti in doppio cieco, studio clinico controllato con placebo coinvolto 566 pazienti con diabete di tipo 2, ACTOS a dosi di 15 mg e 30 mg in associazione con insulina è stato confrontato con sola terapia insulinica. Questo studio ha incluso pazienti con diabete di lunga data e di una elevata prevalenza di condizioni mediche pre-esistenti come segue: ipertensione arteriosa (57,2%), neuropatia periferica (22,6%), malattia coronarica (19,6%), retinopatia (13,1%), infarto miocardico (8,8%), malattie vascolari (6,4%), angina pectoris (4,4%), ictus e / o attacco ischemico transitorio (4,1%), e insufficienza cardiaca congestizia (2,3%). In questo studio, due dei 191 pazienti che hanno ricevuto 15 ACTOS mg più insulina (1,1%) e due dei 188 pazienti che hanno ricevuto 30 ACTOS mg più insulina (1,1%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia rispetto a nessuno dei 187 pazienti in sola terapia insulinica . Tutti e quattro di questi pazienti avevano precedenti storie di malattie cardiovascolari, tra cui la malattia coronarica, CABG procedure precedenti, e infarto del miocardio. In uno studio di 24 settimane, la dose-controllato in cui è stato somministrato ACTOS con insulina, lo 0,3% dei pazienti (1/345) del 30 mg e 0,9% (3/345) dei pazienti trattati con 45 mg al segnalati CHF come evento avverso grave . L'analisi dei dati di questi studi non ha identificato i fattori specifici che predicono un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia in terapia di combinazione con insulina. Nel diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (disfunzione sistolica) Uno studio sulla sicurezza post-marketing di 24 settimane è stata eseguita per confrontare ACTOS (n = 262) al gliburide (n = 256) in pazienti diabetici non controllati (media HbA1c 8,8% al basale) con classe NYHA II e III insufficienza cardiaca e frazione di eiezione meno del 40% (media EF 30% al basale). Nel corso dello studio, ospedalizzazione notte per insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata nel 9,9% dei pazienti trattati con pioglitazone rispetto al 4,7% dei pazienti trattati con gliburide con una differenza trattamento osservata da 6 settimane. Questo evento avverso associato con Actos è stata più marcata nei pazienti in trattamento con insulina al basale e nei pazienti di 64 anni di età. è stata osservata alcuna differenza nella mortalità cardiovascolare tra i gruppi di trattamento. ACTOS deve essere iniziato al più bassa dose autorizzata se è prescritto per i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca sistolica (classe NYHA II). Se conseguente aumento della dose è necessaria, la dose deve essere aumentata gradualmente solo dopo diversi mesi di trattamento con un attento monitoraggio per l'aumento di peso, edema, o segni e sintomi di CHF riacutizzazione. Prospective Pioglitazone Clinical Trial in eventi macrovascolari (PROactive) In PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e di una precedente storia di malattia macrovascolare sono stati trattati con Actos (n = 2605), la forza-titolato fino a 45 mg una volta al giorno, o placebo (n = 2633) (vedi REAZIONI AVVERSE). La percentuale di pazienti che hanno avuto un evento di grave insufficienza cardiaca è stata maggiore per i pazienti trattati con Actos (5,7%, n = 149) rispetto ai pazienti trattati con placebo (4,1%, n = 108). L'incidenza di morte a seguito di un rapporto di insufficienza cardiaca grave è stata dell'1,5% (n = 40) nei pazienti trattati con Actos e 1,4% (n = 37) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con un regime insulinico contenente al basale, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata del 6,3% (n = 54/864) con Actos e il 5,2% (n = 47/896) con il placebo. Per quei pazienti trattati con un regime sulfonilurea contenente al basale, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata del 5,8% (n = 94/1624) con Actos e il 4,4% (n = 71/1626) con il placebo. PRECAUZIONI Generale ACTOS esercita il suo effetto ipoglicemizzante solo in presenza di insulina. Pertanto, ACTOS non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia. I pazienti trattati con ACTOS in combinazione con insulina o ipoglicemizzanti orali possono essere a rischio di ipoglicemia, e una riduzione nella dose dell'agente concomitante possono essere necessari. Cardiovascolare. In studi clinici controllati con placebo degli Stati Uniti che hanno escluso i pazienti con New York Heart Association (NYHA) Classe III e stato cardiaco IV, l'incidenza di gravi eventi avversi cardiaci legati all'espansione del volume non è stato aumentato nei pazienti trattati con Actos in monoterapia o in combinazione con sulfoniluree o metformina vs pazienti trattati con placebo. Negli studi di combinazione di insulina, un piccolo numero di pazienti con una storia di malattia cardiaca sviluppato insufficienza cardiaca congestizia preesistente se trattati con Actos in combinazione con insulina (vedi AVVERTENZE). Ematologico. Interazioni farmacologiche Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE monoterapia FORNITURA CONSERVAZIONE ACTOS non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. DESCRIZIONE I due enantiomeri di pioglitazone interconvertono in vivo. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula di struttura è come indicato: È solubile in N, N-dimetilformammide, scarsamente solubile in etanolo anidro, scarsamente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubili in etere. ACTOS è disponibile in compresse per la somministrazione orale contenente 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come la base) formulato con i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato NF, idrossipropilcellulosa NF, carbossimetilcellulosa calcio NF, e magnesio stearato NF. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Distribuzione. Metabolismo. Popolazioni speciali Anziani. Pediatria. 1 Rifampicina. 2 monoterapia INDICAZIONI E USO CONTROINDICAZIONI PRECAUZIONI Generale Ematologico. Interazioni farmacologiche Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE monoterapia FORNITURA CONSERVAZIONE